La Scuola Grande di San Rocco, situata in un palazzo veneziano, nel sestiere di San Polo, nacque come confraternita formata da cittadini veneziani benestanti nel 1478 e divenne particolarmente prospera verso il 1515.
Nell'anno 1478, il Consiglio dei Dieci, organo delegato della Serenissima Repubblica al riconoscimento e regolarizzazione delle confraternite a Venezia, diede il proprio assenso all'istituzione della Scuola di San Rocco, santo protettore delle vittime della peste a cui si votò la città di Venezia per chiedere la grazia durante la prima delle tre grandi epidemie di peste, quella appunto del XV secolo.

Nel 1485 la Scuo la entrò in possesso della reliquia del santo: a quel punto risultava indispensabile realizzare una sede appropriata all'importanza del tesoro custodito e capace di accogliere le migliaia di persone che ogni anno si sarebbero recate per rendere omaggio. Nel 1489 la Scuola avviò la costruzione di una propria chiesa, dedicata a San Rocco, che venne consacrata nel 1508. La decisione di costruire un grande edificio da destinare a nuova sede della Scuola risale al 1499 e precede di almeno 25 anni la stipula effettiva del contratto di compravendita del terreno necessario. Nei primi decenni del XVI secolo fu affidato a Bartolomeo Bon l'incarico di occuparsi della costruzione della nuova sede, ma crescenti e costanti dissapori con la committenza della Scuola, portarono all'allontanamento del Bon; nel 1524 al suo posto vennero chiamati i fratelli Lombardo (Sante e Giulio). Al momento del loro intervento, probabilmente l'edificio si presentava completato del piano terra e quindi impostato nella sua struttura essenziale. Purtroppo anche i nuovi incaricati non trovarono l'ambiente ideale per concludere l'opera tanto che nel 1527 venne definitivamente affidato l'impegno ad Antonio Abbondi detto lo Scarpagnino al quale dobbiamo la conclusione della facciata sul campo e la realizzazione dello scalone interno di collegamento: l'edificio fu terminato verso la metà del secolo.

La Scuola Grande di San Rocco rappresenta un momento importante nella storia della pittura veneziana del XVI secolo; la decorazione della Sala dell'albergo fu affidata a Jacopo Robusti, detto il Tintoretto, che con un'abile operazione d'immagine, donò alla Scuola una tela di grande valore  artistico che fu molto apprezzata tanto che si decise di non cambiare lo stile per gli altri teleri. Il Tintoretto ha realizzato il meraviglioso ciclo di teleri nelle tre Sale tra il 1564 e il 1588. Le tele che decorano la Sala Terrena sono dedicate ad episodi della vita della Vergine e dell'infanzia di Cristo; nella Sala Superiore sono rappresentati episodi tratti dal Vecchio e dal Nuovo Testamento, mentre, nella Sala dell’Albergo ritroviamo sul soffitto San Rocco in gloria, circondato dalle figurazioni allegoriche delle altre Scuole veneziane: San Giovanni Evangelista, San Marco, San Teodoro, della Carità e della Misericordia. Le tele che ricoprono le pareti sono dedicate alla Passione e Morte di Cristo. La rappresentazione delle storie dell'antico e del nuovo Testamento e i dipinti costituivano la catechesi dei Confratelli che potevano in quelle opere leggere la Bibbia. Il Tintoretto ha inteso utilizzare la luce come elemento principale della sua opera.